水分活度對口服固體制劑OSD化學(xué)和物理穩(wěn)定性的影響

日期：2025-12-12 01:20

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摘要：通常，在口服固體制劑(OSD)整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)，需要進行各種特定的測試來評估其化學(xué)和物理特性。國際**開發(fā)**與質(zhì)量聯(lián)合會（IQ）報告稱，“自十年前ICH Q1A穩(wěn)定性方案**發(fā)表以來，穩(wěn)定性科學(xué)已經(jīng)得到發(fā)展”。例如在《加速預(yù)測穩(wěn)定性（APS）：基礎(chǔ)知識和制藥行業(yè)實踐》一書，包括總共22章詳細的技術(shù)細節(jié)供開發(fā)和執(zhí)行穩(wěn)定性研究的科學(xué)家使用。其中，水分活度（Aw）是此書中廣泛描述的概念之一。 *初穩(wěn)定性試驗通常在開放式杯子或開放式小瓶中進行，將其中口服固體制劑（OSD）暴露在高溫和一定的...

通常，在口服固體制劑(OSD)整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)，需要進行各種特定的測試來評估其化學(xué)和物理特性。

國際**開發(fā)**與質(zhì)量聯(lián)合會（IQ）報告稱，“自十年前ICH Q1A穩(wěn)定性方案**發(fā)表以來，穩(wěn)定性科學(xué)已經(jīng)得到發(fā)展”。例如在《加速預(yù)測穩(wěn)定性（APS）：基礎(chǔ)知識和制藥行業(yè)實踐》一書，包括總共22章詳細的技術(shù)細節(jié)供開發(fā)和執(zhí)行穩(wěn)定性研究的科學(xué)家使用。其中，水分活度（Aw）是此書中廣泛描述的概念之一。

*初穩(wěn)定性試驗通常在開放式杯子或開放式小瓶中進行，將其中口服固體制劑（OSD）暴露在高溫和一定的相對濕度（RH）下，沒有保護性包裝。在一定時間后從試驗箱中取出樣品進行化學(xué)和物理分析。

每種**都會吸附水分，但水的吸收速率以及OSD與試驗箱中濕度達到平衡所需的時間可能會有很大差異。

通過*初測量產(chǎn)品的水分活度，以及在暴露和吸濕期間隨時間的變化，可以確定OSD的水分活度與環(huán)境達到平衡的速度。

在平衡狀態(tài)下，環(huán)境倉的相對濕度相當于產(chǎn)品的水分活度。水分活度是溫度的函數(shù)，定義了**產(chǎn)品中松散結(jié)合的水的比例；或者換句話說，這些水是“活潑的”，可以參與不想要的反應(yīng)。因此，產(chǎn)品穩(wěn)定性可以根據(jù)水分活度來定義，將水分活度測試添加到穩(wěn)定性試驗中是一個有用的工具。

除了定義產(chǎn)品穩(wěn)定性外，水分活度還可以識別水分對OSD物理穩(wěn)定性的影響，使化學(xué)穩(wěn)定性仍在允許的范圍內(nèi)。

高水分活度會使降解速率指數(shù)增長

對水分敏感的**會與水發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，破壞原料藥中的化學(xué)鍵。這既降低了效價，又增加了雜質(zhì)含量。各種研究表明，在低濕度條件下具有多年穩(wěn)定性終點的化合物在40℃/75%相對濕度下儲存時他們的穩(wěn)定性終點發(fā)生了顯著變化，其穩(wěn)定性終點從幾年減少到幾個月。

在下面的例子中，研究人員定量測定了溫度和濕度對硝西泮固體制劑分解的影響。硝西泮在雙分子酸堿催化反應(yīng)中降解速度取決于水分的多少。因此，兩種主要分解產(chǎn)物的比例將取決于（松散結(jié)合）水的可用性。強制破壞試驗的結(jié)果如圖1所示，樣品在四種溫度（40、55、70和85°C）和六種相對濕度條件（30、40、50、60、70和80%相對濕度）下儲存在開放的杯子中。圖1A描述了硝西泮降解常數(shù)（K）與溫度和相對濕度之間的明顯指數(shù)相關(guān)性；在對數(shù)標度上繪制時，觀察到線性相關(guān)性（圖1B）。在高相對濕度（80%相對濕度及更高）下，分解化合物變得不穩(wěn)定，因此無法輕易建立降解曲線。如前所述，平衡相對濕度相當于產(chǎn)品的水分活度——因此，以下數(shù)據(jù)可以直接與水分活度相關(guān)，硝西泮的后續(xù)水分活度測量將決定產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

圖1 硝西泮在不同相對濕度和溫度下的降解速率

A)指數(shù)關(guān)系 B)對數(shù)關(guān)系

高水分活度降低溶出速率

化學(xué)穩(wěn)定性的測試還應(yīng)包括物理測試，以確定是否保持了其他關(guān)鍵質(zhì)量屬性。即使原料藥本身對水分不敏感，高水分活度也會導(dǎo)致產(chǎn)品某些配方的溶解速率、硬度或易碎性失效。在下面的例子中，研究人員通過研究體外溶出度和效價（化學(xué)穩(wěn)定性），評估了不同商品化環(huán)丙沙星（CIP）片劑在加速老化條件下（40°C/75%相對濕度）初級包裝的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，配方VII未通過體外溶出度試驗和效價試驗；60分鐘后，只有30.8%的**溶解，儲存6個月后，只有79.4%的原料藥殘留（表1）。僅6個月后，配方I未通過溶出試驗，而效價仍在規(guī)范范圍內(nèi)。

表1 環(huán)丙沙星的加速穩(wěn)定性試驗

在另一項已發(fā)表的研究中，研究人員使用熱分析和X射線分析來研究鹽酸貝那普利的溶解穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，當片劑在40℃/75%相對濕度下儲存3個月時，即使溶出曲線發(fā)生變化，原料藥本身也沒有變化。當含水量增加到臨界水平以上時，溶解速率呈線性下降。崩解劑的“預(yù)激活”導(dǎo)致片劑的結(jié)構(gòu)變化，是溶出速率降低的主要根本原因（表2）。

表2 鹽酸貝那普利的加速穩(wěn)定性試驗

通過平衡相對濕度條件，這兩個溶解穩(wěn)定性示例中的結(jié)果可直接與產(chǎn)品水分相關(guān)。一旦溶解和水分活度之間的相關(guān)性已知，產(chǎn)品水分活度測量可用于確定產(chǎn)品溶解質(zhì)量。

激光法測量水分活度

使用水分活度來幫助確定干燥藥品的穩(wěn)定性和質(zhì)量已經(jīng)變得非常重要，美國藥典USP<922>-水分活度通則的導(dǎo)言指出：“一些水可能緊密結(jié)合，無法參與化學(xué)、生物化學(xué)或物理化學(xué)反應(yīng)（例如，作為水合物），而有些水可以更自由地參與水解等反應(yīng)，或者可以提供一個支持微生物生長的環(huán)境。確定可用（活性）水占總水量的比例很重要，水活度（aw）的測定提供了這一信息。”USP<922>中描述的水分活度方法之一是可調(diào)諧二極管激光吸收光譜法，這是唯壹能夠準確測量存在其他揮發(fā)物時的水蒸汽壓的技術(shù)。

AquaLab水分活度儀使用該技術(shù)直接測量樣品上方的水蒸氣壓。它可以進行快速、無損測量，同一樣本可在多個時間點進行測量。此外，該儀器配備了一個溫度受控的樣品室，允許在15°C至50°C的溫度范圍內(nèi)進行測量。目前在各大型制藥企業(yè)都得到了廣泛的應(yīng)用。

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